附属肿瘤医院虞先濬教授团队联合多家校外团队，历时五年研究，成功绘制全球首张无功能性胰腺神经内分泌瘤多组学全景图谱，并根据图谱突破性提出这种“沉默肿瘤”的分子分型框架、预后模型和靶向-免疫治疗新策略，为临床精准诊疗提供了重要依据。国际肿瘤学期刊《癌细胞》（Cancer Cell）4月4日发表该项重要研究成果。
沉默的肿瘤缺乏精准治疗依据
神经内分泌肿瘤起源于神经内分泌细胞，这种细胞遍布人体各处，胃、肠、胰腺等消化系统最常见。
胰腺神经内分泌瘤是发生在胰腺的第二大常见肿瘤，约90%为无功能性，早期没有症状，因而也被称作“沉默的肿瘤”。更关键的是，胰腺神经内分泌瘤的复杂性如同一部加密的“天书”，其高度异质性和治疗困境长期困扰医学界。现有的药物治疗方案，多数仅能改善患者的无进展生存期，对总体生存期的改善有限。因此，亟需对无功能性的胰腺神经内分泌瘤的分子机制进行深入研究。
破解沉默肿瘤终极密码
历时五年攻关，虞先濬联合团队通过对108例中国无功能性胰腺神经内分泌瘤患者开展多维度分析，整合基因组、转录组、蛋白质组和磷酸化修饰组四种组学数据，绘制了全球首个无功能性胰腺神经内分泌瘤蛋白基因组学全景分子图谱。
团队验证了MEN1缺失触发代谢重编程和增殖信号交叉激活的恶性循环，填补了该领域机制研究的空白。另外，CDK5、WASL等基因的拷贝数扩增被发现为内分泌瘤生长的驱动因素，有望成为靶向治疗的潜在“靶标”。
筛选靶标建立预后模型
团队发现，在无功能性胰腺神经内分泌瘤患者的临床诊疗中，传统肿瘤分期及病理分级难以满足个体化治疗的需求。为了解决这一临床困境，团队基于人工智能算法筛选出GNAO1、INA、VCAN三个蛋白质，构建了预后标志物特征谱和预后模型，在包含345例患者的四组独立队列中均展现出优良的预测效能和区分效果：高危患者五年生存率仅为51.4%，而低危组则高达97.8%。更具临床意义的是，团队还证实分泌蛋白VCAN在患者血浆中的浓度与肿瘤进展显著相关，这一发现有望推动诊疗模式从“有创组织活检”向“无创血液检测”跨越。
提出四分型策略
团队通过蛋白质组学特征聚类分析，将无功能性胰腺神经内分泌瘤患者划分为四种分子亚型，为临床治疗提供了“按图索骥”的精准路线。后续的药物研究证实了“四分型”的准确性，为个体化精准治疗提供了科学依据。
虞先濬表示，该研究是国际上首次大规模对胰腺神经内分泌瘤临床队列开展的多组学综合分析，为无功能性的胰腺神经内分泌瘤的发病机制解析、预后预测、分子分型及个体化治疗提供了坚实的理论依据，有望推动胰腺神经内分泌瘤研究领域的快速发展。
近年来，虞先濬团队从胰腺神经内分泌瘤的手术方式选择、淋巴结清扫范围以及复发转移预测三方面入手，形成了完善的胰腺神经内分泌瘤个体化治疗新策略。
文/吉顺荣 王广兆
