新万博体育,新万博注册大学基础医学院陆路、姜世勃团队联合中山大学，3月27日在《自然》（Nature）杂志以Article形式在线发表了题为STING agonist-based ER targeting molecules boost antigen cross-presentation的论文。
该研究开发了基于干扰素基因刺激蛋白（STING）激动剂的高亲和力内质网靶向分子（SABER），它能有效地将抗原在细胞内部递送至内质网，并通过折叠、重塑内质网膜使其聚集，形成包含膜相关蛋白酶体、STING相关抗原和抗原转运体的“微反应器”。此外，作者还通过肿瘤疫苗和传染病疫苗两种模型，证明了针对抗原交叉提呈细胞内从细胞质到内质网的“最后一公里”的精确靶向可以大幅提升疫苗免疫效果。
当前，抗原交叉提呈增强策略主要聚焦于组织和细胞层面的递送，而对于亚细胞层面的精准靶向和调控极少研究。
在传统的以外源蛋白作为免疫原的疫苗中，进入人体的抗原经抗原提呈细胞吞噬后，需要先逃出溶酶体，进入细胞质，然后被转运至内质网进行加工处理，进而经MHC-I分子展示在细胞表面提醒免疫系统。
在上述过程中，有多少抗原可以顺利到达内质网？到达内质网的抗原蛋白数量是否是抗原交叉提呈的限速步骤？这些问题目前尚不清晰。开发一种低免疫原性的高效内质网靶向分子，以精准调控抗原在细胞质中的递送路径，进而提升抗原交叉提呈效率，成为当前研究领域的需求和热点之一。
为抗原递送修建“缆车”
在传染病疫苗和癌症免疫治疗研发中，诱导强大的CD8+T细胞免疫应答是关键目标之一。目前大量研究主要集中于组织和细胞层面的靶向递送，而细胞内部的亚细胞层面的抗原靶向递送主要局限于促进抗原从溶酶体逃逸。如何有效地将细胞质中的抗原递送至交叉提呈的主要场所——内质网，一直是该领域内关注的科学难题之一。
该成果是团队2020年合作发表于《科学》（Science）主刊的研究成果的延续。打个通俗的比方，提升疫苗免疫效果好比人爬山登顶的过程，2020年的成果聚焦于把人送达山脚下（从呼吸道递送到肺泡上皮细胞），而此次的研究成果则进一步提供助力，修建了一条通达山顶的“缆车”，在细胞内部的亚细胞层面完成抗原靶向递送（在细胞质中高效送达内质网），打通登山的“最后一公里”。
在两种模型中完成验证
打通“最后一公里”的难度不亚于先前送达山脚下的过程。近年来，合作团队从天然免疫分子STING蛋白切入，改造了靶向STING蛋白的小分子激动剂，合成了一系列高亲和力的内质网靶向分子SABER。该分子的设计可以实现双重功能：一是通过偶联表位多肽，将抗原靶向内质网，促进交叉提呈；二是SABER仍保留了STING激动剂的功能，发挥佐剂效应。利用该技术，团队先后评估了疫苗佐剂在抗肿瘤免疫和抗极易变异的病毒（如冠状病毒）感染中的作用。
研究团队将ABM5与来自突变的ADP依赖性葡萄糖激酶（Adpgk，一种肿瘤新生抗原）中的一段多肽连接并封装至脂质纳米颗粒（LNP）中，制备疫苗进行小鼠免疫。结果表明，免疫三针ABM5-Adpgk可以实现MC38结直肠癌小鼠持续90天无瘤生存。
有望为癌症和传染病防治带来新策略
据介绍，该研究成果将为个性化肿瘤疫苗和广谱抗病毒疫苗的研发提供了新的方向和基础。其高效的内质网精准靶向能力提升了抗原交叉提呈效果，在抗病毒多肽疫苗研究中，仅需针对单一保守表位的CD8+T细胞免疫反应，就可将病毒感染后的病毒载量降低100倍。并且，该技术不但能够提升CD8+T 细胞免疫反应，而且兼具增强体液免疫反应的佐剂效应，该佐剂效应与现有主要佐剂相当甚至更高。因此，有望在未来的临床应用中发挥重要作用，为癌症和传染病的防治带来新策略。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-08758-w
文/邢立晓 张欣驰
